Il 2 aprile era la Giornata Mondiale della Consapevolezza dell’Autismo, una patologia di cui si parla tanto ma si sa ancora poco: colpisce 4 bambini su mille ed è quasi cinque volte più comune tra i maschi rispetto agli individui di sesso femminile.
L’Autismo fa parte, insieme alla Sindrome di Asperger, alla Sindrome di Rett, al Disturbo Pervasivo dello Sviluppo Non Altrimenti Specificato (PDD-NOS) e al Disturbo Disintegrativo dell’Infanzia, del gruppo dei Disturbi Pervasivi dello Sviluppo. Tuttavia i clinici sempre più spesso oramai utilizzano la dizione “Disturbi dello Spettro Autistico” (Autism Spectrum Disorders, ASD) per Autismo, Asperger e PDD-NOS.
Questa definizione (spettro autistico) significa che il disturbo colpisce ciascuna persona in modo differente variando da una lieve a una grave sintomatologia. I disturbi dello spettro autistico originano comunque da una compromissione dello sviluppo che coinvolge le abilità di comunicazione e di socializzazione, e sono in generale associati a comportamenti inusuali (ad esempio comportamenti ripetitivi o stereotipati) e a un’alterata capacità immaginativa; si manifesta entro i primi tre anni di vita. In genere, le persone autistiche hanno un viso privo di espressione ed è quindi difficile capire quanto le emozioni siano da loro interiorizzate; inoltre cadono spesso in evidenti stati di angoscia o aggressività.
Sulle cause del disturbo c’è ancora molta incertezza. Si ritiene che ci sia una componente genetica, e dati recenti suggeriscono la possibilità di un danno organico che si verifica nelle fasi di sviluppo del sistema nervoso. Uno studio ha per esempio osservato alcune anomalie nel cervello di bambini affetti da autismo (in particolare nell’architettura di alcune aree della corteccia), che farebbero propendere sempre più verso l’idea che si verifichino dei problemi durante lo sviluppo fetale.
Non esiste una cura per il trattamento di ASD. Il trattamento ASD richiede una forte collaborazione tra più professionisti, il trattamento inoltre comporta interventi educativi individualizzati, comprese le strategie e terapie comportamentali precoci e intensivi per risultati clinici migliori (Myers SM, Johnson CP & American Academy of Pediatrics Council on Children With Disabilities. (2007): Management of children withautism spectrum disorders. Pediatrics 120:1162–1182. Warren Z, McPheeters ML, Sathe N, Foss-Feig JH, Glasser A, Veenstra-Vanderweele J (2011): A systematic review of early intensive intervention for autism spectrum disorders. Pediatrics 127: e1303–e1311.28 – 29). Questi bambini possono maturare in adulti autistici e la maggior parte di loro non vive in maniera indipendente (Bruder MB, Kerins G, Mazzarella C, Sims J, Stein N (2012): Brief report: The medical care of adults with autism spectrum disorders: Identifying the needs. J Autism Dev Disord 42:2498–2904). Pertanto la necessità di una diagnosi precoce e un trattamento migliore di ASD non è solo una crescente preoccupazione tra gli scienziati e medici, ma anche una crescente preoccupazione sotto una prospettiva economica.
Le cellule staminali embrionali umane sono diventate un settore promettente nello sviluppo della ricerca. Per la prima volta i ricercatori possono potenzialmente esplorare le prime fasi dello sviluppo umano in vitro per acquisire conoscenze nello sviluppo neurologico umano (Marchetto MC, Brennand KJ, Boyer LF, Gage FH (2011): Induced pluripotent stem cells (iPSCs) and neurological disease modeling: Progress and promises. Hum Mol Genet 20:R109–R115). Il loro utilizzo comporta però problemi etici associati alla manipolazione e/o alla distruzione dell’embrione nella fase di pre-impianto. Tale problema può essere però evitato utilizzando cellule staminali derivate da quelle adulte indotte alla pluripotenza (iPSCs).
Queste staminali riprogrammate possono essere quindi reindirizzate a dare origine, sempre in vitro, a tutti i tipi di cellule del nostro corpo. Ed è qui che si apre la nuova frontiera per lo studio delle malattie genetiche, in primis quelle causate dal difetto di un singolo gene, ma anche quelle causate dall’intreccio di fattori genetici e ambientali, dalle malattie neuropsichiatriche ai tumori. Se infatti le cellule di partenza recano in sé una o più anomalie genetiche, queste le ritroveremo naturalmente anche nelle cellule staminali in cui riusciamo a riprogrammarle, e quindi anche in tutti i loro derivati (ad esempio neuroni, cellule del fegato etc.). Riusciamo a riprodurre, all’esterno del paziente, vari tipi di “sue” cellule (scegliendo quelle più importanti per la specifica malattia),incluse quelle che per ovvi motivi erano rimaste finora praticamente inaccessibili alla ricerca, come appunto i neuroni. (Repubblica giugno 2014 – Giuseppe Testa). L’utilizzo di iPSCs presenta dunque la potenziale possibilità di manipolare alterazioni fenotipiche con farmaci candidati, aprendo la strada per le future piattaforme di “drug-screening”.
A questo proposito è stato effettuato un lavoro, utilizzando iPSCs per studiare la sindrome di Rett causata da mutazioni nel gene MeCP2. I neuroni glutammatergici corticali derivati da soggetti affetti da RTT presentano una severa alterazione morfometrica e un ridotto numero di sinapsi eccitatorie, causando un forte deficit funzionale nelle reti neuronali RTT. Trattando i neuroni RTT con Fattore di Crescita Insulina 1 (IGF1) è aumentato il numero di sinapsi, migliorando i difetti neuronali. IGF 1 è stato oggetto di trials clinici per il trattamento della sindrome di Rett e altre ASDs (Tropea D, Giacometti E, Wilson NR, Beard C, McCurry C, Fu DD, et al. (2009): Partial reversal of Rett Syndrome-like symptoms in MeCP2 mutant mice. Proc Natl Acad Sci U S A 106:2029–2034).
Sulla base degli esempi di ASD sindromica, si può affermare che le iPSCs derivate dai neuroni di pazienti ASD non sindromica possono servire come strumento per studiare le varianti ASD (Adamo A, Atashpaz S, Germain PL, Zanella M, D’Agostino G, Albertin V, et al. (2015): 7q11.23 dosage-dependent dysregulation in human pluripotent stem cells affects transcriptional programs in disease-relevant lineages. Nat Genet 47:132–141). Nè è un esempio lo studio di un traslocazione nel gene TRPC 6 che contribuisce alla formazione di sinapsi glutammatergiche nei neuroni umani. È interessante il fatto che l’espressione del gene TRPC 6 sia controllata da MeCp 2, gene implicato nella sindrome di Rett, rivelando che possono esserci dei pathways molecolari condivisi tra autismo sindromico e non sindromico (Tai Y, Feng S, Ge R, Du W, Zhang X, He Z, Wang Y (2008): TRPC6 channels promote dendritic growth via the CaMKIV-CREB pathway. J Cell Sci 121:2301–2307/ Zhou J, Du W, Zhou K, Tai Y, Yao H, Jia Y, et al. (2008): Critical role of TRPC6 channels in the formation of excitatory synapses. Nat Neurosci 11:741–743). Inoltre si è potuto constatare un miglioramento neuronale in seguito a trattamento con IGF1, un agonista specifico per TRPC6, suggerendo che gli individui ASD con alterazioni in questo pathways potrebbero trarre beneficio da questi farmaci.
Grazie all’utilizzo di metodi alternativi alla sperimentazione animale, sempre più all’avanguardia, si parla di “mini-brains”: palle fatte di neuroni umani e altre cellule cerebrali che sono in grado di mimare la struttura del cervello, e anche qualche sua funzionalità, con il vantaggio di poter essere create in sole otto settimane e quindi prodotte su “larga scala”, al momento della necessità (Shi Y, Kirwan P, Smith J, Robinson HP, Livesey FJ (2012): Human cerebral cortex development from pluripotent stem cells to functional excitatory synapses. Nat Neurosci 15:477–486). Gli scienziati hanno progettato camere microfluidica che permettono ai neuroni iPSCs–derivati dell’ippocampo di connettersi con i neuroni corticali. Array multi–elettrodici possono essere incorporati per registrare impulsi elettrici o stimolare i circuiti. La cosa affascinante è che questi “cervelli”, appena visibili all’occhio umano, dopo circa due mesi dalla loro nascita iniziano a differenziarsi, creando 4 tipi di neuroni e 2 tipi di cellule di supporto, in particolare gli astrociti e gli oligodendrociti… e ben presto si vede comparire la mielina e formarsi gli assoni.
Il sistema ha il potenziale di ridurre o eliminare la dipendenza da modelli animali e accelerare lo sviluppo di farmaci, per aiutare ad identificare l’efficacia o la pericolosità di alcuni farmaci nel processo di sviluppo. (Sara Tirendi)
