I modelli animali non sono dei buoni modelli per lo studio di terapie innovative per il cancro (immunoterapia), mentre i sistemi human-based su chip rappresentano un’opportunità senza precedenti per l’avanzamento della ricerca sul cancro e dell’immunoterapia

Manuela Cassotta – Biotecnologa, medical writer

Il cancro è una delle cause di morte più frequenti nel mondo. Convenzionalmente, vengono applicate strategie terapeutiche basate su chemioterapia, radioterapia e rimozione chirurgica. Negli ultimi decenni, l’immunoterapia si è affermata come un’ulteriore opzione di trattamento. L’immunoterapia contro il cancro mira ad eliminare le cellule tumorali stimolando il sistema immunitario. Comprende un’ampia gamma di modalità, come la terapia con citochine o interferoni, vaccini contro il cancro, o anticorpi monoclonali. Il primo trattamento immunoterapeutico del cancro risale alla fine del XIX secolo. Da allora, numerose scoperte hanno chiarito il ruolo centrale del sistema immunitario nel controllo delle cellule cancerose. Al giorno d’oggi, gli approcci immunoterapeutici hanno portato a una svolta nel trattamento del cancro prolungando la sopravvivenza dei pazienti affetti da tumori maligni in rapida progressione.

Nonostante l’esplosione di interesse per l’immunoterapia contro il cancro negli ultimi anni, il tasso di fallimento nello sviluppo di farmaci oncologici è ancora molto elevato ed è 2 volte superiore a quello dei farmaci non oncologici. La probabilità che un farmaco che ha avuto successo nelle fasi sperimentali precliniche (in vitro e sugli animali) venga approvato per l’uso umano è attualmente solo del 5%. Un problema importante è che la traslazione dei risultati dai modelli animali all’essere umano spesso fallisce poiché i modelli animali non sono in grado di ricapitolare in modo adeguato la patogenesi del cancro nell’uomo e la risposta immunitaria, inclusa la resistenza del tumore e l’elusione delle difese immunitarie e le caratteristiche immunosoppressive del microambiente tumorale. L’induzione artificiale del tumore negli animali non rispecchia la natura multifattoriale dei tumori negli esseri umani, perlopiù legati a fattori ambientali ed allo stile di vita. Inoltre, negli esseri umani, il cancro è spesso associato all’invecchiamento che non si riflette nella maggior parte dei modelli murini, ostacolando così ulteriormente la trasferibilità degli studi preclinici alla situazione nei pazienti. Poiché la maggior parte dei modelli murini di cancro si basa ancora sull’inoculazione di linee cellulari tumorali umane in animali immunocompromessi, questi modelli non riescono a ricapitolare ad es l’interazione delle cellule tumorali con le cellule immunitarie e altre cellule all’interno del microambiente tumorale. Allo stesso modo, lo sviluppo di cellule immunitarie in risposta alla crescita del tumore può non riflettere ciò che avviene nel corpo umano. I processi immunologici chiave essenziali per consentire la progressione del cancro o alla base delle risposte terapeutiche alle immunoterapie differiscono significativamente tra le varie specie. Molti tipi di cellule immunitarie fondamentali per il controllo della crescita del tumore differiscono nello sviluppo, nella regolazione e nei percorsi di segnalazione, e alcuni importanti tipi cellulari non sono rappresentati nei topi.

Le differenze nella composizione dei sottotipi di cellule immunitarie e nell’espressione dei recettori tra i topi e gli esseri umani possono, tuttavia, essere importantssime per la previsione di possibili tossicità, ad es. le differenze nell’espressione di CD28 hanno causato gravi effetti collaterali nei primi studi sull’uomo del farmaco TGN1412 e tali effetti non erano stati previsti dagli studi su animali. Infine, la sicurezza di molti agenti immunoterapeutici viene valutata in animali sani privi di tumori e, come tali, i cambiamenti indotti dal tumore sulle cellule immunitarie non vengono considerati. Nonostante ciò, nel 2017 più del 10% (più di 1 milione) degli animali utilizzati nella ricerca in UE sono stati utilizzati per studi sul cancro. Nel caso della ricerca applicata / traslazionale, la ricerca sul cancro è quella che utilizza complessivamente più animali. Nella ricerca di base, gli studi sul cancro sono al terzo posto per impiego di animali. La limitata capacità predittiva degli attuali modelli preclinici è evidente nei risultati clinici, dove emergono sempre di più dei problemi relativi alla sicurezza e all’efficacia. Pertanto, risulta di primaria importanza lo sviluppo e la promozione di sistemi modello alternativi che siano in grado di ricapitolare la malattia umana e rappresentino sia le cellule tumorali del paziente che le cellule immunitarie umane, ai fini di aumentare le percentuali di successo nella scoperta e nello sviluppo di agenti immunoterapeutici. Recentemente sono stati sviluppati modelli in vitro avanzati, basati sulla biologia umana, per consentire ricerche mirate, ottenere informazioni tempestive sui possibili effetti avversi e conoscere meglio i meccanismi di azione dei farmaci. Idealmente, un modello di cancro in vitro dovrebbe comprendere il tessuto tumorale tridimensionale integrato in un microambiente tumorale caratterizzato da vascolarizzazione e componenti immunitarie. Quest’ultimo è un aspetto essenziale sia della cancerogenesi che della terapia del cancro: la crescita del tumore spesso dipende dal silenziamento della risposta immunitaria. Anche la vascolarizzazione è fondamentale in quanto fornisce l’apporto di nutrienti e ossigeno, può adattarsi dinamicamente agli stimoli derivanti dal tumore ed è un elemento chiave dell’interazione delle cellule immunitarie.

Nell’ultimo decennio, la tecnologia Organ-on-Chip è emersa come una piattaforma promettente per la generazione di modelli avanzati che mimano le unità funzionali chiave degli organi. Integrando le co-colture tridimensionali costituite da tipi cellulari rilevanti con la perfusione vascolare, gli Organ-on-Chip consentono di studiare la comunicazione tra singole cellule, componenti tissutali o interi tessuti/organoidi. Combinando tecnologie di microfabbricazione e biomateriali con l’ingegneria dei tessuti e la biologia cellulare, la comunità scientifica ha ora a disposizione complessi sistemi di modelli rilevanti per l’uomo che sono in grado di fornire risposte a domande che i modelli animali non sono in grado di dare. La ricerca sul cancro è stata un’importante area di applicazione per i sistemi di colture cellulari su chip, per esempio, per generare gradienti definiti e studiare la migrazione delle cellule tumorali, per studiare il comportamento delle cellule tumorali circolanti o per il rilevamento delle cellule tumorali . Più recentemente, sono stati introdotti sistemi Cancer-on-Chip con gradi di complessità più elevati per modellare l’eterogeneità del tumore e i microambienti tumorali.

Tratto da:

Maulana, T, I. et al. Immunocompetent Cancer-on-Chip models to assess immuno-oncology therapy. Adv Drug Deliv Rev. 2021 Mar 30;S0169-409X(21)00093-4.

doi: 10.1016/j.addr.2021.03.015.

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