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Cosa potrebbe comportare un’eccessiva fiducia nel modello animale?

Un eccessivo affidamento al modello animale, come riportato più volte e da più autori in letteratura, potrebbe comportare seri danni alla ricerca, principalmente in 3 modi:

  • In modo diretto permettendo che farmaci e sostanze inefficaci o potenzialmente pericolosi giungano alle fasi cliniche (sull’uomo), poiché non è stato possibile rilevarne gli effetti farmacologici o tossici durante le fasi precliniche, a causa delle differenze nella biologia e nel metabolismo delle diverse specie. Una falsa sicurezza che potrebbe costare seri danni. I dati FDA sono allarmanti, visto che oltre il 90% dei candidati farmaci che hanno superato con successo le fasi precliniche, non superano le successive fasi cliniche (scartati per inefficacia o tossicità), ciò è particolarmente grave in campo oncologico, dove soltanto il 5% dei farmaci che si sono rivelati promettenti sui modelli animali,  supera le successive fasi cliniche. La causa principale di tale fallimento è attribuita all’inadeguatezza degli attuali studi preclinici, in particolare al fatto che esiste un eccessivo affidamento ai modelli animali (ed a metodi in vitro su di essi basati o comunque fisiologicamente poco rilevanti).
  • In modo indiretto facendo sì che sostanze potenzialmente utili nella cura di malattie umane vengano scartate precocemente poiché risultate inefficaci o tossiche sugli animali. Un banalissimo esempio:  l’acido acetilsalicilico (aspirina) verrebbe eliminato nelle prime fasi di sperimentazione in quanto tossico per la maggior parte dei mammiferi. In questo caso si può considerare una fortuna che nel 1890, ai tempi della sintesi dell’acido acetilsalicilico, non era previsto l’obbligo dei test tossicologici sugli animali. 
  • Un altro modo attraverso cui l’affidamento ai modelli animali  potrebbe danneggiare la ricerca, è la mancata focalizzazione sulla biologia di Homo sapiens e la tendenza a dimenticare che non dobbiamo curare i topi ma l’uomo. Ciò potrebbe comportare ritardi nella comprensione dei meccanismi sottostanti le malattie. La ricerca su animali attualmente assorbe ingenti risorse umane ed economiche che potrebbero essere invece dirette allo sviluppo ed applicazione di metodologie basate sulla biologia umana, di maggiore rilevanza e sicurezza, a beneficio dei pazienti.

Quali sono i problemi degli attuali test preclinici?

I test preclinici sono quegli studi che vengono eseguiti prima di passare ai successivi test sull’uomo per valutare sicurezza ed efficacia dei farmaci.

Attualmente i metodi più utilizzati nelle prime fasi di studio dei potenziali farmaci,  sono purtroppo basati su modelli in vitro inadeguati a rappresentare la complessità in vivo, perlopiù:

  • Allestiti con cellule, tessuti o organi animali (mancato approccio human based, non si tiene conto della specie-specificità)
  • Allestiti con linee cellulari immortalizzate, che presentano differenze notevoli rispetto al tessuto da cui derivano e non ne rappresentano adeguatamente la fisiologia
  • In 2 dimensioni, quando invece l’ambiente naturale delle cellule all’interno dell’organismo vivente è tridimesionale
  • Statici e non dinamici
  • Isolati: non co-colture, non interazioni con la matrice extracellulare o suo equivalente, non comunicazione con altri tipi cellulari  (mancato approccio human relevant, non si rispettano le condizioni fisiologiche)
  • In mancanza di un approccio integrato (che preveda l’utilizzo di batterie di test diversi, a diversi livelli di complessità)

I successivi studi preclinici in vivo sono basati su modelli animali, scarsamente rilevanti per la specie umana, sia per quanto riguarda la modellazione di malattie sia per il metabolismo dei farmaci.

Anche i metodi in silico o altri metodi sono sovente basati su dati provenienti da specie diverse da quella umana.

La conseguenza è che non si riesce a predire efficacemente la tossicità e l’efficacia dei farmaci, esponendo a gravi rischi i volontari nelle successive fasi cliniche.

Metodi human based e human relevant per sostituire gli animali

Recentemente è  stata  riconosciuta l’importanza dello sviluppo e dell’applicazione di metodologie human based e human relevant e di diminuire l’affidamento ai modelli animali.  Nonostante ciò purtroppo esistono non pochi ostacoli all’adozione di tali metodologie ed una certa resistenza ad abbandonare i vecchi schemi.

Metodologie human based e human relevant. Cosa sono?

Sono tutte quelle metodologie in vitro, ex vivo, in silico, ecc. sviluppate a partire da derivati (cellule, tessuti, organi, ecc.) o dati originati da Homo sapiens con l’intento preciso di mimare il più possibile le condizioni in vivo e con la consapevolezza della specie-specificità. In parole semplici viene riconosciuta l’importanza dell’utilizzo di cellule e tessuti umani in luogo di quelli animali (approccio human based) e la necessità di adeguati metodi di allestimento dei modelli, ad es. co-colture tridimensionali e dinamiche, fisiologicamente più rilevanti, in luogo delle classiche colture statiche in 2 dimensioni (approccio human relevant).

Metodi alternativi human based e human relevant. Quali sono?

Alcuni esempi di moderne metodologie basate su cellule, tessuti, organi o dati derivanti da Homo sapiens, che vengono utilizzate anche in modo integrato per la riduzione e la sostituzione degli animali nella ricerca, nell’ottica di una maggiore rilevanza dei risultati, comprendono:

  • Bio-reattori multicompartimentali modulari (MCMB)
  • Sistemi microfisiologici (organs on a chip, human on a chip)
  • Cellule staminali umane
  • Sistemi in silico
  • Microdosing + PET in fase zero
  • fMRI
  • Stimolazione magnetica transcranica (SMT)
  • Tessuti, organi, corpi umani sintetici e simulazioni

Tali metodologie ed approcci sono attualmente utilizzati con successo nella ricerca di base ed in alcuni casi nell’ambito della valutazione del rischio tossicologico. Se ne riconoscono i benefici e le potenzialità in termini di rilevanza e sicurezza. Ad esempio, gli organi umani su chip possono replicare le risposte biologiche osservate negli esseri umani, che gli studi preclinici sugli animali non sono mai stati in grado di riprodurre. Un esempio è il rene umano su chip che può replicare le tossicità indotte dal cisplatino (un farmaco antitumorale) attraverso un trasportatore di specifico per l’uomo che non è presente negli animali. Un altro esempio riguarda i vasi sanguigni umani su chip che mimano i fenomeni trombotici in risposta al trattamento con un anticorpo monoclonale terapeutico che in passato causò dei decessi durante gli studi clinici sull’uomo, poiché questi fenomeni non erano stati osservati negli studi sugli animali. Infine, mentre i modelli animali non sono in grado di ricapitolare la complessità della risposta immunitaria umana, studi recenti suggeriscono che utilizzando un organ-on-a-chip che supporta linfociti B e T (particolari cellule del sistema immunitario) derivati ​​dal sangue umano in follicoli linfoidi simili ai centri germinativi, è possibile studiare il sistema immunitario umano con risultati rilevanti ed affidabili.

Tuttavia, spesso questi approcci non sono abbastanza conosciuti o vengono sottovalutati, con il risultato che nonostante abbiano la potenzialità di sostituire gli animali o di ridurne il numero utilizzato, non vengono utilizzati a questo scopo. 

Manuela Cassotta, Biotecnologa, medical writer.

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