Manuela Cassotta
Biologa, medical writer
Tra gli animali più utilizzati per studiare il sistema immunitario e testare gli effetti dei vaccini vi sono i topi, i furetti, e i primati non umani. Sebbene questi animali riescano a riprodurre in parte alcune caratteristiche della risposta immunitaria, sono ben lungi dal ricapitolare la complessità del sistema immunitario umano, le risposte ai patogeni, nonché ai vaccini e agli agenti terapeutici.
L’utilizzo dei modelli murini per gli studi di immunobiologia delle infezioni (ad es. malaria ed Herpes simplex) ha gravemente fuorviato i ricercatori riguardo la comprensione del controllo immunitario di questi patogeni nel corpo umano: si potrebbe ragionevolmente sostenere che l’eccessiva fiducia nei modelli murini abbia rallentato lo sviluppo di potenziali vaccini e cure per molte patologie.
La tragedia del TGN1412 che nel 2006 ha portato in fin di vita 6 volontari della sperimentazione clinica, ci fornisce un esempio di ciò che potrebbe accadere quando ci affidiamo ai modelli animali allo scopo di predire le reazioni immunitarie umane. Questo farmaco, un anticorpo monoclonale progettato per la terapia di alcune malattie autoimmuni si era dimostrato efficace ed innocuo su topi, ratti, conigli, e primati non umani, a dosaggi 500 volte superiori a quelli somministrati agli esseri umani. Sui volontari il farmaco ha invece scatenato una risposta immunitaria fuori controllo che ha provocato eccessiva infiammazione con conseguenti gravi danni ad organi vitali.
Più tardi i ricercatori hanno scoperto che ciò era avvenuto a causa delle differenze interspecifiche in alcuni recettori, che sono presenti sulle cellule umane e non su quelle degli animali. I sistemi in vitro che erano stati utilizzati negli studi preclinici, seppur basati su cellule umane, erano troppo semplicistici.
In modo simile, un anticorpo monoclonale (Hu5C8) che era stato testato con successo negli animali, inclusi primati non umani, per la cura dell’artrite reumatoide e altre malattie autoimmuni, non ha superato le fasi cliniche poiché causava la formazione di coaguli (trombosi) nei vasi sanguigni negli esseri umani.
Un altro esempio riguarda i vaccini contro l’HIV: ne sono stati sviluppati un centinaio, tutti efficaci sugli animali (perlopiù primati) ma nessuno realmente efficace per gli esseri umani.
Il fatto che i risultati ottenuti sui modelli animali siano soltanto raramente applicabili all’uomo può essere spiegato da diversi fattori: primo, la maggior parte degli studi sono effettuati su topi ottenuti attraverso sistemi di accoppiamento standardizzat (ceppi inbred)i, fatto che può falsare la risposta immunitaria e secondo, uomini e topi, ma in generale anche altre specie, mostrano numerose differenze sia nell’immunità innata che in quella specifica, tra cui le sottopopolazioni di diverse cellule immunitarie, i recettori per i mediatori chimici che regolano la risposta immunitaria, ecc.
I nuovi approcci metodologici utilizzabili per studiare in modo più rilevante il sistema immunitario umano, nonché farmaci e vaccini, sono numerosi ed in continuo sviluppo.
Ad esempio le co-cultura di cellule mononucleate da sangue periferico umano con espianti di cute autologa presi da donatori, seppure si tratti di sistemi relativamente semplici, rappresentano uno strumento promettente per ottenere informazioni sulla sicurezza, l’efficacia e le curve dose-risposta di prodotti biofarmaceutici inclusi anticorpi monoclonali, biosimilari e farmaci coniugati ad anticorpi, nonché informazioni sulle reazioni immunitarie avverse (ipersensibilità). Questi sistemi si sono dimostrati in grado di mimare in vitro e quindi predire i danni scatenati dal TGN1412 laddove i modelli animali non sono stati in grado.
Gli organi su chip sono un altro promettente approccio: I vasi sanguigni su chip perfusi con sangue umano intero sono stati in grado di riprodurre la formazione di trombi dopo somministrazione dell’anticorpo monoclonale (Hu5C8), che provoca trombosi nell’uomo ma non nei modelli animali.
I linfonodi su chip, i sistemi multiorgano su chip ed altri sistemi ingegnerizzati che riproducono in vitro molti degli aspetti fondamentali del sistema immunitario umano, si sono rivelati e si stanno rivelando utilissimi per testare l’efficacia di vaccini, quali ad esempio il vaccino antiinfluenzale, anti-Covid19, e anti rabbico.
Grazie alle ultime frontiere delle tecnologie così dette “omiche” è possibile effettuare saggi rapidi analizzando grandi quantità di dati in poco tempo. Ad esempio attraverso analisi multi-parametriche a singola cellula è possibile esaminare il profilo immunitario di grandi campioni di popolazione. Ciò permette di studiare la risposta immunitaria umana nella sua unica complessità. È importante sottolineare che questi approcci andrebbero utilizzati in modo integrato, per studiare la fisiopatologia del sistema immunitario umano a diversi livelli di complessità, da quello molecolare, cellulare, tissutale, fino al livello individuale e di popolazione.
Se un numero sufficiente di laboratori collaborasse per analizzare le migliaia di campioni di sangue raccolti quotidianamente negli Stati Uniti o nel mondo, una sorta di “Progetto Immunologia Umana”, si potrebbero raccogliere velocemente ed esaminare dati provenienti da un vastissimo numero di persone sane e malate.
In 5-10 anni, potremmo avere la prima approssimativa scala di riferimento della funzione immunologica umana.
Nonostante I notevoli limiti, si continua ad investire ingenti risorse negli studi immunologici con modelli murini transgenici (ed altri modelli animali) e molti colleghi spesso sono sulle difensive quando si cerca di mettere in discussione la validità di questi modelli. Un’obiezione che spesso fanno è che sarebbe difficile ottenere dall’immunologia umana informazioni di base essenziali per poter pubblicare su riviste scientifiche di prestigio.
È molto probabile che studi su grande scala (che prevedono grossi investimenti) sul sistema immunitario umano saranno osteggiati da molti colleghi che credono fortemente che la ricerca innovativa debba avvenire nei piccoli laboratori e che grandi investimenti sull’immunologia umana e sulle metodologie di ultima generazione sottrarranno i fondi alla loro ricerca. Hanno probabilmente ragione; ma per quanto potremo ancora giustificare l’investimento di ingenti quantità di fondi pubblici per studiare il sistemaimmunitario murino (o di altri animali), che nella maggior parte dei casi avrà limitate applicazioni per la medicina?
LEAL PER L’ABOLIZIONE DELLA VIVISEZIONE
